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孙承操和李得加团队发表细胞外囊泡RNA在肿瘤发生及肿瘤免疫中作用的综述论文

作者:   发布时间:2020-07-01  浏览次数:

近日,国际知名学术期刊Molecular CancerIF=15.302)发表了武汉大学健康学院孙承操副教授、李得加教授和暨南大学谭功军副教授课题组关于细胞外囊泡(EVs)的综述论文。系统介绍了EVs的生物生成、释放和与靶细胞的相互作用以及EVs RNA的分选,阐述了EVs RNA在癌症中的生物学作用。健康学院2017级硕士研究生胡崴、2016级博士研究生刘聪和湖北省预防医学研究院的毕卓越博士为共同第一作者,孙承操副教授、李得加教授和谭功军副教授为共同通讯作者。

细胞外囊泡(EVs)是一类具有异质性的囊泡,通常根据其核内体或细胞膜的起源,分为外泌体和微泡。虽然EVs最初被认为是用于处理细胞的废弃物,但在过去十几年中,它们在细胞间转移功能性分子的能力吸引了越来越多的关注。EVs能携带功能性分子到特定的受体细胞并在自分泌、旁分泌和系统水平调控生物功能。外泌体起源于多囊泡体中的腔内囊泡,腔内囊泡由内体膜向内出芽和分裂产生,然后在多囊泡体与质膜融合时释放,形成外泌体。微泡通过向外的萌芽和裂变直接从细胞膜或其延伸处脱落。释放后,EVs能穿过细胞外空间并抵达受体细胞,激活受体细胞表面受体或通过内化或与受体细胞融合释放其携带的分子,从而实现其内容物或信号的传递。

EVs的生物发生和分泌以及与受体细胞的相互作用和细胞内命运

除了EVs中的蛋白质、代谢物和DNA外,RNA也是EVs包含的一种重要成分。EVs中发现了多种RNA类型,其中非编码RNA,特别是微小非编码RNA,占EVsRNA的绝大部分。细胞内RNA被携带至EVs生成位置附近,之后进入EVs内,这受到RNA及其载体在出芽膜微区与膜脂质和蛋白亲和力的影响。EVsRNA转录本不同的富集状况,表明RNA进入EVs是由特定的分子机制调控,包括各种RNA结合蛋白和相关调控分子。目前的研究主要集中在影响miRNA进入外泌体的调控分子,包括与miRNA生成和功能以及外泌体生成相关的蛋白。

细胞内RNA进入EVs的过程和调控机制

EVs介导的细胞间双向交流在调控肿瘤的发生、发展和进展中发挥了重要作用。越来越多的证据表明,癌细胞EVs分泌的增强和囊泡内容物的失调与肿瘤的发生和发展有关。EVs RNA在不同癌症中的异常调控及其细胞特异性功能最近开始被不揭示。这些EVsRNA将供体细胞的信息传递到邻近或远处的基质细胞或肿瘤细胞,促进了肿瘤微环境内的细胞交流。EVs RNA在各种癌症中能够作为致癌的驱动因子或肿瘤抑制因子。肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭、休眠、干细胞特性和治疗抗性都能够受到由恶性肿瘤细胞、受肿瘤细胞影响的非癌细胞和正常细胞的EVs RNA的影响。癌细胞来源的EVs RNA也不断地对基质细胞进行重组,不断地改造肿瘤微环境。基质细胞和免疫细胞的重新编程会导致基质激活、血管生成和免疫逃避,进一步推动肿瘤的生长、侵袭、转移和治疗抵抗。

在癌症发展过程中,癌细胞和邻近的正常细胞之间存在竞争。作为一种稳态机制,大量的非癌细胞可以释放抑癌miRNA,抑制邻近癌细胞的恶性表型。EVs能够介导肿瘤抑制miRNA向癌细胞转移,表明EVs RNA可以在癌症治疗中发挥作用。值得注意的是,正常细胞的EVs RNA也促进了癌细胞的恶性行为。一旦癌细胞克服了稳态反应,局部和远处的微环境能够积极地被EVs RNA重塑,以支持癌症的发展。肿瘤促进RNA在细胞间转移使得正常细胞与癌细胞共同进化,导致癌细胞和非癌细胞,例如癌相关成纤维细胞,之间发生促癌的交流。肿瘤来源的EVs RNA还会破坏多种非癌细胞的正常表型,诱发癌症恶病质和骨损伤。除了肿瘤微环境内增加的促肿瘤EVs RNA外,受癌细胞影响的非癌细胞分泌的肿瘤抑制EVs RNA减少也能导致肿瘤发展。肿瘤促进EVs RNA还能破坏血管内皮屏障,将远处组织和器官中的正常细胞转化为壁龛细胞,导致转移前微环境的产生和癌症转移。除了此之外,正常细胞的EVs RNA也对这一过程有影响。在癌症发展过程中,恶性肿瘤细胞或肿瘤干细胞可通过EVs将致癌RNA转移至恶性较低的癌细胞或非癌细胞,从而促进肿瘤的形成和发展。在癌症治疗过程中,癌细胞的治疗抗性能够由恶性肿瘤细胞和受其影响的基质细胞的EVs RNA调控的。此外,癌细胞也会通过EVs排出抑癌miRNA以维持和促进其致癌能力。

癌细胞的EVs RNA能够增强内皮细胞的增殖、迁移和管样结构形成的能力,从而促进肿瘤血管和淋巴管的形成。EVs RNA介导的血管生成、淋巴管生成和血管通透性增加可促进癌细胞扩散和转移前微环境的产生。值得注意的是,来自非癌细胞的EVs RNA可以通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用。

EVs RNA介导肿瘤内、肿瘤与基质之间的交流,进而调节癌细胞的恶性行为

癌细胞的EVs RNA还能调节免疫细胞的功能和细胞因子的分泌,从而调控抗肿瘤免疫反应和免疫逃避。巨噬细胞可通过EVs RNA与癌细胞进行双向交流,诱发其M2促肿瘤表型,进而导致癌症进展。EVs RNA介导的免疫重编程也直接或间接地阻碍T细胞的功能,从而促进癌细胞的免疫逃逸。具体来说,癌源EVs RNA能够直接递送至T细胞并抑制其功能,还能促进肿瘤微环境中的巨噬细胞M2极化和髓系来源的抑制细胞浸润,进而引起对效应T细胞的抑制。此外,其他免疫细胞,例如树突细胞和自然杀伤细胞,也能够被癌源EVs RNA重编程,促进免疫抑制的肿瘤微环境形成。值得注意的是,免疫细胞的EVs RNA也有抗肿瘤作用。最后,来自癌细胞的EVs RNA可作为损伤相关分子模式来激活模式识别受体,触发炎症反应和转移前微环境的形成,从而推动癌症进展。

EVs RNA介导癌细胞与免疫细胞间以及免疫细胞内部的交流,调节癌细胞的恶性行为

EVs RNA对癌细胞和肿瘤微环境的调控已被证明是肿瘤发生和发展的一个重要方面。促癌的EVs RNA参与癌细胞-基质细胞,免疫细胞-免疫细胞和癌细胞-癌细胞的交流,从而促进肿瘤的初发、生长、血管生成和生存以及转移过程中的多个步骤,包括癌细胞的局部侵袭、内渗、外渗和在转移部位的生长。癌细胞或非癌细胞来源EVs RNA介导的转移前微环境的特征是血管通透性增加、血管生成、代谢重编程、细胞外基质重塑、免疫抑制和炎症微环境。缺氧被认为是塑造肿瘤微环境的一个重要因素,能通过增加促肿瘤EVs RNA分泌,诱发癌症恶性表型。由EVs RNA介导的低氧诱导的癌症进展能够归因于血管通透性增加、血管生成、肿瘤恶性发展、正常细胞诱发的促癌微环境和免疫抑制微环境的形成。肿瘤中EVs RNA介导的免疫功能障碍和炎症反应目前是研究的热点,EVs RNA通过参与肿瘤细胞-免疫细胞和免疫细胞-免疫细胞之间的交流来调控宿主先天免疫系统和适应性免疫系统。

该文章受到国家自然科学基金(81802285)、博士后创新人才支持计划(BX201700178)、中国博士后科学基金(2017M620340)、湖北省卫计委医学科研基金(WJ2019Q039)、中央高校专项基础研究基金(20153050202022042018kf0025)、武汉大学人才启动基金、武汉大学健康学院自主科研基金、武汉市卫计委医学科研基金(WG18Q01)以及职业危害识别与控制湖北省重点实验室开放基金(OHIC2017Y02)的支持。